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中年女性反復腹痛、不全梗阻、貧血、消瘦……可能不是克羅恩病而是一種極為相似罕見病
(資料圖片僅供參考)
撰文?| 邵逸夫IBD團隊
病例分享
中年女性
反復腹痛、不全梗阻
低蛋白血癥、貧血、消瘦
腸道狹窄
……
看到這些關鍵字，大家首先想到的是什么疾病呢？是不是克羅恩病呢？現如今克羅恩病的診斷率越來越高，很多的醫生都對診治克羅恩病有一定的經驗，看到腸道潰瘍或腸梗阻就會想到克羅恩病，但是今天浙江大學附屬邵逸夫炎癥性腸病中心給大家分享的病例一波三折，是一種與炎癥性腸病極為相似的罕見病，讓我們來看看邵逸夫醫院的醫生是如何層層撥開迷霧走近真相的吧。
病例簡介?
患者，女性，43歲，主訴：“反復腹痛伴惡心嘔吐40年，黑便10年”入院。
■?現病史：
■?入院查體及既往史：
■?入院后完善相關檢查：
BMI 19.5kg/m2，HB 63g/L，ALB 24.6g/L，hscrp 11.7mg/L，ESR 13mm/hr，大便隱血2+，腫瘤指標、抗核抗體血管炎系列陰性，TSPOT陰性，巨細胞病毒抗體陰性。
腹部CT增強：盆腔段部分回腸管壁增厚強化，周圍多發腫大淋巴結，炎性病變？
胃鏡：慢性非萎縮性胃炎，胃底多發息肉
腸鏡：盲底部粘膜下隆起。
回腸末端活檢病理：回腸末端慢性活動性炎，伴淋巴組織增生及炎性肉芽組織增生，絨毛萎縮。
圖1.胃腸鏡圖片
圖2.（可見盆腔回腸節段性管壁增厚）
我們可以看到這個病例的特點是長期慢性病程，反復腹痛伴惡心嘔吐，慢性貧血、低蛋白血癥，影像提示回腸多節段管壁增厚，臨床長期擬診為小腸型克羅恩病，但是激素、免疫制劑及生物制劑、腸內營養等克羅恩病治療藥物手段都效果欠佳。轉診到我們醫院就診，首先我們也是擬診克羅恩病，按WHO的診斷標準，患者有節段性病變，全壁炎癥（姑且算），但其他4條沒有支持依據：未見到縱行潰瘍和卵石樣改變改變（可能有在小腸內？），未有非干酪樣肉芽腫（或許有沒有取到？）未有肛周病變，未有瘺管性病變。其實臨床這種病例很多，有臨床表現，非特異性潰瘍，節段性病變我們多考慮克羅恩病，其他證據沒有可能是我們得不到。但這位患者也還有一些診斷的疑惑，就是患者幼時3歲左右起病，起病年齡過小，且患者的低蛋白血癥及貧血程度較重。
而我們反復查看炎癥指標，均不太高，患者有一些四肢水腫的情況，與常見的小腸克羅恩病有點不同的地方，我們也提出是否有CMUSE——隱源性多灶性潰瘍性狹窄性腸炎（cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis,CMUSE）診斷可能？患者也提出既往就診時，上海有專家也提到了CMUSE可能。鑒于患者診斷存疑，多次發作腸梗阻——多發小腸狹窄纖維可能性大，且反復藥物治療效果不佳，我們提出建議患者手術，患者同意。
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手術操作
患者在經過圍手術前優化治療后行“腹腔鏡探查+部分回腸腸段切除術”。
術中所見：回腸腸壁增厚質韌,系膜增生水腫，部分系膜攣縮，并可見多發短節段環形狹窄，狹窄近端腸管見多發囊狀擴張,以距回盲部60cm~150cm腸管為甚，故予切除。
大體標本：腸壁明顯增厚，腸系膜增生水腫，并可觸及腫大淋巴結。腸段可見多發短節段狹窄，狹窄腸壁環形增厚，不能容一指通過；腸黏膜內可見多處環形潰瘍，其周圍黏膜可見多發囊狀隆起，余腸黏膜未見明顯異常
圖3.（白色尖頭所指為纖維性狹窄腸段，該處可見線形及環形潰瘍，狹窄及周邊可見腸粘膜囊狀隆起（黑色箭頭所指）
手術病理：小腸切除標本，小腸黏膜慢性炎，可見小腸粘膜潰瘍形成，局灶活動性，粘膜肌和粘膜下層均可見慢性炎細胞聚集，炎癥為累及肌層與漿膜層。黏膜肌明顯增厚，部分漿膜面可見第四層肌，固有肌水腫。未見肉芽腫等結核改變,未見腫瘤，未見炎癥性腸病改變。
圖4.（術后病理切片，可見潰瘍局限于粘膜層及粘膜下層，粘膜肌層增厚）
根據患者術中多發短節段環形狹窄，沒有典型的CD的縱行潰瘍及系膜側病變等表現，且術后病理沒有CD的證據，手術病理炎癥局限于粘膜層及粘膜下層，因此可以基本排除了CD的診斷，而更加傾向CMUSE診斷。
CMUSE是一種罕見的小腸多發潰瘍性疾病，其病因及發病機制尚不明確。該病是反復腹痛·缺鐵性貧血·及蛋白丟失性腸病的綜合癥，會有反復腸梗阻和水腫表現。往往CRP等炎癥指標不高，影像學可以提示一些短節段的狹窄，內鏡下為環形的淺潰瘍伴腸腔狹窄，病變的部位往往以空腸。其特征性病理改變是多發表淺的局限予黏膜層及黏膜下層的小腸潰瘍，炎癥僅僅累積黏膜和層和黏膜下層，無透壁全層炎癥，無肉芽腫。至此回顧病史，患者臨床表現，及手術大體和顯微鏡下表現更加符合CMUSE。既往CMUSE是一個少見病，但隨著國內陸續報導一些病例，現在CMUSE的診斷經常會出現。甚至有很多情況下大家憑一些臨床表現，一些影像學提示的節段性環形狹窄，小腸鏡下的環形潰瘍伴狹窄就直接診斷了，但我們還是提醒可能需要更加確切的病理依據，CD和CMUSE會有很多的相似之處，手術病理才更加有診斷的說服性。而CMUSE跟其他疾病也有很多的相似性（后續談及）。
2016年術后我們糾正了患者的診斷為CMUSE，期間反復對癥支持治療，患者能保持正常的生活質量。2022年底患者近期出現反復貧血再次來住院評估及調整治療方案。
這個時候我們突然想起一個問題：患者年幼發病，而且我們發現她的病變部位是回腸為主，我們又想到一個疾病：CEAS( SLCO2A1基因相關慢性腸病(chronic enteropathy associated with SLCO2A1)，我們開始反思：該患者的病理表現可以考慮CMUS。E，但是CMUSE一般好發于空腸，而CEAS則最常好發于回腸。CEAS和CMUSE 最重要的鑒別點就是CEAS存在SLCO2A1的基因突變。本患者當年我們沒有考慮到做基因檢測，因此我們建議患者做一個基因檢測排查。結果經全外顯子基因檢測，患者的結果顯示SLCO2A1的致病突變（圖5），最后這個患者診斷為CEAS。
圖5.患者基因檢測的結果顯示了SLCO2A1的致病突變
CEAS是什么病？
SLCO2A1基因相關性疾病主要包括原發性肥厚性骨關節病（PHO）和SLCO2A1基因相關慢性腸病（CEAS）。近年來隨著對CEAS的認識，很多臨床診斷為CD或CMUSE的患者進行基因檢測后發現實際診斷是CEAS。
CEAS的臨床特征
主要發生于女性，傾向于影像青少年。以貧血最常見的臨床表現，其次為腹痛、水腫、腹瀉、便血或黑便。同時炎癥水平無明顯增高。內鏡下表現為小腸多發輪狀、不對稱斜形淺潰瘍并狹窄形成；病變部位以回腸為主，通常不累及末端回腸，其次為十二指腸、空腸、胃；內鏡活檢的組織病理學不具有特異性表現[2]。
CEAS和克羅恩病及CMUSE的鑒別點
CEAS和CMUSE的臨床表現和病理特點極為相似，主要區別點就是CEAS存在患者存在SLCO2A1基因突變。其他臨床特點上的鑒別點如CMUSE常有空腸受累，且對糖皮質激素治療反應良好,而CEAS一般最常累及回腸，對激素治療無反應。還有一個鑒別點就是，SLCO2A1基因突變可導致另一種疾病PHO（原發性肥大性骨關節病），故部分CEAS患者可伴有PHO，CMUSE一般不會合并。
CEAS目前尚無特效治療，美沙拉嗪、糖皮質激素、免疫抑制劑以及生物制劑等常規用于治療IBD的方案，對于CEAS均無明顯效果。腸內營養支持或全腸外營養支持對維持癥狀穩定有一定幫助，但很多CEAS患者最終只能通過外科手術暫時緩解消化道出血及腸梗阻。
CEAS和CMUSE可能存在前列腺素代謝受損的病理過程，類似于NSAIDs相關性潰瘍，故有學者將這三種疾病成為“前列腺素相關腸病”。?有認為CEAS是由于SCLO2A1基因突變引起編碼前列腺素轉運體功能障礙，導致細胞攝取PG能力下降所致。因此除了基因檢測，可能尿液中前列腺素E代謝物水平也可能為CEAS的診斷及鑒別診斷提供幫助。雖然目前經過基因檢測明確診斷后針對CEAS的治療有限，但相信發現更多的病例可以進一步促進CEAS疾病機制和治療方案的探究，希望有一天能有望攻克這個疾病。
這三種引起小腸潰瘍的疾病，臨床過程更為緩慢，潰瘍較淺，不常累及肌層，鮮有腸外表現。臨床上因與克羅恩病相似而誤診。另外如果排除了克羅恩病，因沒有做基因檢測等往往又診斷為CMUSE，還有這類疾病中藥物性往往不注意排查也會過多診斷為CMUSE。所以我們認為CMUSE可能是一個暫時性的診斷，如果進一步明確病因后，可能會把部分CMUSE進一步診斷明確。
總結：
該患者從幼時就開始到處就診，曲折的就診經歷讓我們反思的確臨床我們會有更多的患者從克羅恩病到其他腸病的撥亂反正過程。通過這個一波三折的病例展現，在類似表現的患者擬診克羅恩病的時候需要我們提高警惕，想到有沒有CMUSE或CEAS的可能，容易誤診為克羅恩病，當然CMUSE或CEAS也不常見，不能過度診斷，其實臨床上也出現把CD診斷為CMUSE的情況—再次提醒當診斷一個CMUSE的時候我們更加需要病理的支持（胃腸鏡病理沒有特異性！），同時需要排除藥物性，和基因相關性等等。小腸潰瘍性疾病是一個萬花筒，值得我們反復推敲反復探究！
參考文獻：
[1]Umeno, J., T. Hisamatsu, M. Esaki, A. Hirano, N. Kubokura, K. Asano, S. Kochi, S. Yanai, Y. Fuyuno, K. Shimamura, N. Hosoe, H. Ogata, T. Watanabe, K. Aoyagi, H. Ooi, K. Watanabe, S. Yasukawa, F. Hirai, T. Matsui, M. Iida, T. Yao, T. Hibi, K. Kosaki, T. Kanai, T. Kitazono, and T. Matsumoto, A Hereditary Enteropathy Caused by Mutations in the SLCO2A1 Gene, Encoding a Prostaglandin Transporter. Plos Genetics, 2015. 11(11).
[2]Umeno, J., M. Esaki, A. Hirano, Y. Fuyuno, N. Ohmiya, S. Yasukawa, F. Hirai, S. Kochi, K. Kurahara, S. Yanai, K. Uchida, S. Hosomi, K. Watanabe, N. Hosoe, H. Ogata, T. Hisamatsu, M. Nagayama, H. Yamamoto, D. Abukawa, F. Kakuta, K. Onodera, T. Matsui, T. Hibi, T. Yao, T. Kitazono, T. Matsumoto, and C.S. Grp, Clinical features of chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene: a new entity clinically distinct from Crohn"s disease. Journal of Gastroenterology, 2018. 53(8): p. 907-915.
[3]Wang, Q., Y.-h. Li, G.-l. Lin, Y. Li, W.-x. Zhou, J.-m. Qian, W.-b. Xia, and D. Wu, Primary hypertrophic osteoarthropathy related gastrointestinal complication has distinctive clinical and pathological characteristics: two cases report and review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2019. 14(1).
[4]王強, 徐蕙, 李玥, 劉雅萍, 吳東, 周煒洵, 楊紅, 夏維波, and 錢家鳴, SLCO2A1基因相關慢性腸病臨床特點及遺傳學特征分析 %J 中華內科雜志 %J Chinese Journal of Internal Medicine. 2021. 60(1): p. 45-50.
本文來源：?邵逸夫醫院消化內科
責任編輯：文嘉欣
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關鍵詞： 反復腹痛40年小心遇上假的克羅恩病 炎癥性腸病
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