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Dna復制方向(dna復制方向5至3和3至5)
作者|汪聰
【資料圖】
編輯| nagashi
排版|水寫
現代生命科學的基本定律“中心定律”指出了遺傳信息的流動方向。除了少數逆轉錄病毒，遺傳信息的范圍從DNA到RNA，再從RNA到蛋白質。負責這種遺傳信息單向流動的DNA聚合酶無法將RNA反向寫回DNA。然而，一項新的研究首次發現了人類DNA聚合酶將RNA反向寫回DNA的證據，這無疑顛覆了中心法則。
1953年4月25日，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克揭開了DNA的雙螺旋結構，開啟了分子遺傳學時代。
1958年，DNA雙螺旋結構的發現者之一弗朗西斯·克里克首先提出了中心法則。現在，中心法則已經成為生命科學最重要、最基本的法則。
中心法則指明了遺傳信息的流向:DNA→DNA(DNA自我復制)，DNA→RNA(轉錄)，RNA→蛋白質(翻譯)。地球上絕大多數的生命都遵循這一規律。對于RNA病毒，有的有RNA→RNA(RNA(RNA的自我復制)，而RNA病毒中的逆轉錄病毒有RNA→DNA(逆轉錄)。
遺傳中心教條
1982年，史坦利·布魯希納成功分離出引起克雅氏病的病原體，并將其命名為朊病毒(Prion)。然而，朊病毒僅由蛋白質組成，不含任何DNA或RNA，卻能自行復制和傳播疾病，這顯然不符合中心法則。生命科學的理論基礎是否搖搖欲墜？
1991年，在發現朊病毒9年后，布魯赫納成功闡明了朊病毒的致病機制。從本質上講，朊病毒是一種特殊的傳染性蛋白質。朊病毒(SC PrP蛋白)在生物體內與正常的C PrP蛋白接觸，使C PrP蛋白變成SC蛋白，通過蛋白同種異型批量復制自身。
因此，朊病毒仍然由基因編碼，通過改變正常PrP蛋白的構象實現自我復制和疾病傳播。這也意味著，現代生命科學的理論基石——中心法則，并不需要修改。
中心法則解釋了遺傳信息從自我復制的DNA到RNA以及從RNA到蛋白質的流動。到目前為止，決定這種遺傳信息單向流動的關鍵分子機器聚合酶被認為無法將RNA寫入DNA信息。
然而最近，來自Thomas Jefferson大學和南加州大學的研究人員在國際頂級學術期刊《科學》的子期刊《科學進展》上發表了一篇題為《Polθ逆轉錄RNA并促進RNA模板DNA修復》的研究論文。
這項研究發現，人類DNA聚合酶θ(Polθ)可以高效地將RNA信息寫入DNA。這一發現挑戰了生命科學的基本定律——中心定律，即人類細胞內存在由Polθ介導的從RNA到DNA的遺傳信息逆向流動。
這項研究的結果也產生了深遠的影響:被廣泛接種的mRNA疫苗會在Polθ的作用下被逆轉錄成DNA嗎？
哺乳動物細胞的14種DNA聚合酶中，只有3種負責細胞分裂前的基因組復制，其余11種聚合酶主要負責檢查和修復DNA中的各種錯誤。
DNA聚合酶θ(Polθ)負責這類DNA修復工作，但它的工作沒有做好，往往會導致修復中的錯誤和突變。這使研究者注意到它與逆轉錄病毒的逆轉錄酶的相似性。
HIV病毒的逆轉錄酶可以像Polθ一樣作為DNA聚合酶，但也可以結合RNA，使其重新變成DNA鏈，這就是逆轉錄病毒中的逆轉錄過程。
由于Polθ容易出錯，容易混淆，并且包含一個不活躍的校對域，研究小組決定測試它是否具有從RNA模板合成DNA的能力。
實驗結果表明，Polθ可以將RNA信息轉化為DNA。它在從RNA合成DNA方面可以與HIV病毒的逆轉錄酶相媲美，在復制DNA方面超過逆轉錄酶。
研究小組證實，Polθ在使用RNA模板寫入DNA信息時比復制DNA時更有效和準確，這表明前者可能是其主要的細胞功能。
接下來，該研究的通訊作者Richard Pomerantz與南加州大學的陳小江教授合作，在陳小江實驗室利用X射線晶體學的知識分析了Polθ的晶體結構。發現Polθ類似于逆轉錄病毒的逆轉錄酶，發生顯著的結構轉化以適應A型DNA/RNA雜合體，并與模板核糖羥基形成多重氫鍵。
值得一提的是，Polθ僅在少數組織類型中表達，但在許多癌細胞中高表達，Polθ的存在對應著較差的臨床預后。Polθ可以對癌癥治療產生耐藥性，并促進缺乏DNA損傷修復途徑的異常細胞的存活。
總的來說，這項研究的結果表明，DNA聚合酶θ(Polθ)的主要功能是充當逆轉錄酶。在健康細胞中，Polθ充當RNA介導的DNA修復。在癌細胞中，Polθ高表達，并促進癌細胞的生長和耐藥性。
這項研究揭示了DNA聚合酶θ(Polθ)對RNA的活性，以及它是如何促進DNA修復和癌細胞增殖的，不僅挑戰了生命科學基本定律的“中心法則”，也提示Polθ是一個很有前途的抗癌藥物靶點。
另外，既然DNA聚合酶θ(Polθ)能以RNA為模板書寫DNA信息，那么廣泛接種的mRNA疫苗是否會產生目前未知的深遠影響？
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責任編輯：Rex_15
